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Sus pobladores antes de la llegada de los españoles fueron coras,  huicholes y zacatecanos. Esta región pertenecía al señorío de Colotlán.

En 1530, esta región fue descubierta, en compañía de Francisco de Verdugo, por el conquistador del ejército de Nuño de Guzmán, el español Pedro Almíndez Chirinos, quienes hicieron el recorrido por Chichimequillas (Lagos de Moreno y Aguascalientes), Zacatecas y Mezquitic, llegando a Tepic en 1531. La conquista definitiva de esta región fue en 1548.

Como los belicosos chichimecas seguían hostilizando, el virrey don Luis de Velasco procuró un advenimiento invitando a México a uno de los caciques llamado Caldera, quien a cambio de la promesa de recibir carne y maíz, ofreció someterse y aceptó la proposición de recibir bien a las 100 familias tlaxcaltecas que irían a colonizar Mezquitic. Es digno mencionar que chichimecas y tlaxcaltecas se conservaron independientes, sin mezclarse y manteniendo cada grupo sus usos y costumbres por mucho tiempo.

En 1704, los indios de Nostic, pueblo cercano a Mezquitic, cansados de los malos tratos del capitán Silva, acordaron con los de Colotlán, declararse en abierta rebelión con el propósito de aprehenderlo. En 1720, Fray Antonio Margil de Jesús, del convento de Guadalupe, Zacatecas, recorrió esta región con el propósito de evangelizar a la población.

La construcción del templo parroquial data del 21 de marzo de 1774, en tanto que el arreglo de los cruceros y el coro se realizaron 1877. Su archivo parroquial conserva datos desde el 26 de noviembre de 1667. Antiguamente Mezquitic pertenecía al municipio de Huejuquilla el Alto, como consta en el decreto del Congreso del 9 de noviembre de 1861.

En 1825, Mezquitic poseía ayuntamiento y pertenecía al 8° cantón de Colotlán. Por decreto número 286, publicado el 3 de mayo de 1872, se estableció un tercer departamento en el 8° cantón formado por Mezquitic y Huejuquilla, siendo la cabecera el primero.

El 28 de septiembre de 1872, se publicó el decreto número 314 en el que se dispuso que el pueblo de Mezquitic llevara en lo sucesivo el título de villa.

Se desconoce cuando se le dio categoría de municipio, pero ya aparece como tal en el decreto del 5 de mayo de 1880, por lo que se desprende que su autonomía como municipio se efectuó antes de esta fecha.

Fuente: Gobierno del Estado de Jalisco